Phản ứng cộng Michael thuộc series Các phản ứng mang tên người, bài viết bao gồm: Tác giả, phản ứng, lý giải cơ chế phản ứng, một số mở rộng của phản ứng và bài tập áp dụng.
1. Tác giả phản ứng cộng Michael
Tác giả Michael (1853-1942) được sinh tại Buffalo, New York. Anh ấy học sau Robert Bunsen, August Hofmann, Adolphe Wurtz, và Dimitri Mendeleev, nhưng không bao giờ bận tâm đến việc lấy bằng cấp. Quay trở lại Hoa Kỳ, Michael trở thành Giáo sư Hóa học tại Đại học Tufts, nơi ông kết hôn với một trong những học trò xuất sắc nhất của mình, Helen Abbott, một trong số ít phụ nữ hoặc nhà hóa học trong thời kỳ này. Không thành công trong vai trò quản lý tại trường đại học, Michael và vợ đã thành lập phòng thí nghiệm riêng của họ tại Trung tâm Newton, Massachusetts, nơi phản ứng Michael được phát hiện vào năm 1887
Phản ứng cộng Michael là sự ngưng tụ giữa carbanion sinh ra từ hợp chất có chứa nhóm metyllen tăng hoạt và hợp chất α,β-bất bão hòa. Phản ứng được thực hiện với xúc tác của một base như sodium hydroxide, sodium ethoxide, amine (thường là piperidine),… tạo thành sản phẩm cộng 1,4.
EWG – electron withdrawing group: đặc trưng cho những nhóm rút điện tử. nhóm này bao gồm nhóm Nitro (-NO2), Aldehydes (-CHO), Ketones (-C=OR), Cyano (-CN), Carboxylic acid (-COOH), Ester (-COOR),…
Nu – Nucleophile: các tác nhân thân hạch
3. Cơ chế phản ứng cộng Michael
Mình sẽ lý giải cơ chế phản ứng Michael dựa trên phản ứng giữa diethyl malonate và ethyl acrylate cho các bạn dễ hình dung nhé.
Trước tiên, base tách loại một nguyên tử hydrogen có tính acid của hợp chất diethyl malonate, tạo ra một carbanion được bền hóa nhờ sự cộng hưởng thành dạng enolate.
Trung gian enolate tác kích thân hạch vào hợp chất carbonyl liên hợp tại vị trí Cβ sinh ra một enolate mới.
Sau cùng là sự proton hóa để sinh ra sản phẩm cộng 1,4.
Tại sao nói là phản ứng cộng Michael sinh ra sản phẩm cộng 1,4?
Lý do được đưa ra ở đây đó là việc đánh số một cách đặc biệt (kinh nghiệm) trên sản phẩm giúp chúng ta dễ nhớ các nối, mà mới được hình thành
Nếu các bạn đã biết qua phản ứng aldol hóa, thì nó cũng có cách đánh số tương tự cho sản phẩm (phản ứng sinh ra sản phẩm cộng 1,2)
Vậy làm sao để phân biệt được khi nào xảy ra phản ứng cộng michael, khi nào xảy ra phản ứng aldol hóa?
Để biết được vấn đề này chúng ta nên quan sát vào chất nhận (acceptor), trong phản ứng aldol hóa sẽ là aldehyde còn đối với phản ứng Michael là các hợp chất có chứa nối pi liên hợp trong phân tử (thường là các α,β-bất bão hòa)
Vậy tại sao phản ứng Michael không phản ứng vào carbon của nhóm carbonyl?
Dựa trên lý thuyết thì trong công thức cộng hưởng điện tích dương xuất hiện được ở cả 2 vị trí Cβ và cả carbon của nhóm carbonyl.
Tuy nhiên trên thực tế khi nghiên cứu Michael nhận thấy là phản ứng cộng tạo ra sản phẩm 1,4 có hiệu suất cao hơn rất nhiều so với sản phẩm 1,2. Dựa trên kết quả của thực nghiệm, chúng ta có thể lý giải là do điện tích cộng hưởng của C=C đã khiến cho carbon của nhóm carbonyl ít thiếu điện tử hơn nên tâm phản ứng trên Carbon của C=O không được ưu đãi bằng vị trí Cβ
Vậy trường hợp ethyl acetoacetate trong môi trường base gặp cả 2 chất nên là α,β-bất bão hòa và aldehyde thì xảy ra phản ứng với chất nào trước?
Mình cũng không biết nữa, nó có thể xảy ra rất nhiều phản ứng luôn tuy nhiên nếu có thể cố định cho chỉ phản ứng aldol hóa và phản ứng Michael thì mình nghĩ cả hai phản ứng sẽ xảy ra cùng nhau tuy nhiên hiệu suất sản phẩm thu được của phản ứng aldol hóa sẽ nhiêu hơn so với phản ứng Michael.
4. Mở rộng của phản ứng Michael
Nếu nói thần Zeus có quan hệ rộng nhất trong thần thoại hy lạp thì phản ứng Michael có thể được coi như là phản ứng có lượng chất nền khổng lồ nhất nhì trong các phản ứng hữu cơ. Người ta phân chất nền của phản ứng cộng Michael thành hai loại chất cho Michael (nhóm hợp chất hình thành nên carbanion), chất nhận Michael (thường là hợp chất α,β-bất bão hòa).
Một số chất cho của phản ứng Michael
Một số chất nhận của phản ứng Michael
Phản ứng Michael có tầm áp dụng trên đa dạng các chất nền, không những thế mà cơ chế của phản ứng Michael là một trong những cơ chế quan trọng giúp lý giải rất nhiều phản ứng khác:
Phản ứng Michael là một trong những bước tiền đề cho phản ứng đóng vòng Robinson
Phản ứng Baylis-Hillman có cơ chế tương tự phản ứng Michale khi tác nhân amine bậc 3 tác kích vào C=C-C=O
Ngoài những phản ứng trên thì các bạn có thể tham khảo thêm phản ứng Stork, tổng hợp Indole Nentizescu, phản ứng retro-Michael, phản ứng Stetter.
5. Một số ứng dụng của phản ứng cộng Michael trong tổng hợp hữu cơ
Quá trình tổng hợp cả hai chất đối quang của kháng sinh fredericamycin A đã được thực hiện trong phòng thí nghiệm của D.L. Boger. Hệ thống vòng của sản phẩm tự nhiên được tổng hợp thông qua quá trình ngưng tụ của phản ứng Michael-Dieckmann. Tiền chất 4-methylpyridine được xử lý bằng LDA dư thừa, sau đó thêm vào chất nhận Michael là cyclopentenone. Sản phẩm của phản ứng Michael đã trải qua quá trình acyl hóa nội phân tử với chức năng este tại chỗ để tạo ra sản phẩm chứa 3 vòng như mong muốn.
M. Ihara và các đồng nghiệp đã sử dụng hai lần phản ứng cộng Michael nội phân tử để chọn lọc lập thể của khung tricyclo [6.3.0.03,9]undecan-10-one trong quá trình tổng hợp (±)-Longiborneol. Tiền chất cyclopentenone có chứa nhóm thế trải qua một số điều kiện phản ứng khác nhau và năng suất cao nhất thu được khi LHMDS được sử dụng làm tác chất. Lần khử protonation đầu tiên diễn ra tại C11; enolate tạo thành tác kích vào C9, và enolate este (điện tích âm nằm ở C10) tiếp tục tấn công vào cyclopentenone ở C3.
6. Bài tập phản ứng cộng Michael
Đâu là sản phẩm của phản ứng Michael
Đâu là sản phẩm của phản ứng Michael
Đề xuất cơ chế cho sự hình thành sản phẩm của phản ứng cộng Michael sau
7. Kết luận về phản ứng cộng Michael
Phản ứng cộng Michael là một trong những phản ứng rất quan trọng của hóa hữu cơ, nó cho phép tạo ra nối C-C rất khó của hóa học. Chỉ cần search Michael reaction trên google scholar thì kết quả nghiên cứu về phản ứng này cũng đủ cho chúng ta biết nó hấp dẫn các nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ tới cỡ nào. Trong tương lai, mình mong sẽ có những phản ứng mới góp phần đưa bộ môn tạo liên kết C-C lên một tầm cao mới.