Phản ứng Friedel – Crafts thuộc series Các phản ứng mang tên người, bài viết bao gồm: Tác giả, phản ứng, cơ chế phản ứng, độ hoạt động, định hướng vị trí nhóm thế, một số mở rộng của phản ứng và bài tập áp dụng.
1. Tác giả của phản ứng Friedel Crafts
Charles Friedel (1832-1899) sinh ra ở Strasbourg, Pháp. Ông lấy bằng Tiến sĩ. năm 1869 dưới thời Wurtz tại Sorbonne,1884 ông trở thành giáo sư hóa hữu cơ tại Sorbonne. Friedel là một trong những người sáng lập Hiệp hội Hóa học Pháp.
James Mason Crafts (1839-1917) sinh ra ở Boston, Massachusetts. Thời trẻ, ông theo học Bunsen và Wurtz sau đó trở thành giáo sư tại Cornell và MIT. Từ năm 1874-1891, Crafts và Friedel cùng nhau làm nghiên cứu tại École de Mines ở Paris và họ đã phát hiện ra phản ứng Friedel-Crafts.
Sự phát hiện ra phản ứng Friedel-Crafts là kết quả của sự tình cờ và quan sát nhạy bén. Năm 1877, cả Friedel và Crafts đang làm việc trong phòng thí nghiệm của Charles A. Wurtz để điều chế amyl iodide, họ xử lý amyl chloride bằng nhôm và iodide và sử dụng benzen làm dung môi. Họ nhận thấy ngoài sản phẩm amyl iodide, họ còn thu được amyl benzene!
Không giống như những người khác trước họ, cả hai đã nghiên cứu kỹ lưỡng các quá trình alkyl hóa và acyl hóa được xúc tác bởi acid Lewis sau đó họ đã xuất bản thành công hơn 50 bài báo, bằng sáng chế về phản ứng Friedel-Crafts và phản ứng đã trở thành một trong những phản ứng hữu cơ nổi tiếng nhất không chỉ trong nghiên cứu mà còn cả trong công nghiệp sản xuất. Phản ứng Friedel Crafts được chia làm hai loại chính đó là phản ứng Friedel Craft acylation và akylation.
Phản ứng Friedel Craft alkyl hóa là phản ứng gắn nhóm alkyl lên nhân thơm dưới sự xúc tác của các acid lewis và nguồn alkyl được Friedel và Crafts sử dụng đó là chính là các alkyl halide (R-X).
Phản ứng Friedel Crafts acyl hóa là phản ứng giữa acyl halogenua và hợp chất thơm dưới sự hiện diện của các acid Lewis làm chất xúc tác.
3. Cơ chế phản ứng alkyl hóa Friedel Crafts
Phản ứng Friedel Crafts alkyl hóa đi theo cơ chế phản ứng SE của benzene với alkyl halide bậc một với xúc tác acid Lewis tương tự cơ chế phản ứng halogen hóa benzene với xúc tác này.
Các acid Lewis sẽ làm phân cực nối R-X, tạo nên một phức chất π với benzene. Khi nối R-X đứt hẳn, phức chất π biến thành phức chất σ rồi sự loại proton xảy ra tạo thành sản phẩm alkylbenzene.
Cơ chế trên cũng có thể trình bày một cách đơn giản hơn như thế này:
Cơ chế phản ứng Friedel Crafts acyl hóa cũng tương tự alkyl hóa. Trong giai đoạn đầu, acyl halide biến đổi thành cation acylium dưới tác dụng của chất xúc tác acid Lewis. Đay là một carbocation thẳng hàng được an định bởi hiệu ứng cộng hưởng. Sau đó, cation này tác kích thân điện tử lên nhân thơm rồi loại một proton để cho sản phẩm là một aryl ketone.
4. Độ hoạt động và sự định hướng của phản ứng Friedel Crafts
Cơ chế phản ứng SE là cơ chế dùng để lý giải cho đa số phản ứng thế lên nhân thơm về phần ví dụ thì các bạn có thể xem lại ở cơ chế phản ứng Friedel-Crafts. Khi nghiên cứu về các phản ứng thế lên nhân thơm, các nhà khoa học nhận ra đó là các nhóm có sẵn trong phân tử chất nền (nhân benzene) ảnh hưởng đến độ hoạt động của phân tử (độ hoạt động đặc trưng cho tốc độ nhanh chậm khi tham gia vào phản ứng thế).
Để khảo sát độ hoạt động của một phân tử bất kỳ họ tiến hành khảo sát động học tốc độ brom hóa của phân tử sau đó so sánh với tốc độ brom hóa của benzene bằng cách lập phép chia giữa hằng số vận tốc của chất tiến hành khảo sát và benzene.
Sau khi thu được các giá trị trên bảng sau khi sắp xếp lại thì các nhà khoa học đã chia các hợp chất làm hai nhóm tăng hoạt (tốc độ phản ứng thế brom nhanh hơn so với benzene) và nhóm giảm hoạt (tốc độ phản ứng thế brom chậm hơn so với benzene). Và đặc trưng của các nhóm giảm hoạt ở thời điểm hiện tại thì chúng ta cũng đã biết đó là nó thường chứa các nhóm gây ra hiệu ứng cảm âm, hiệu ứng cộng hưởng âm còn những nhóm tăng hoạt thường sẽ chứa các nhóm gây ra hiệu ứng cảm dương, hiệu ứng cộng hưởng dương.
Lưu ý: một số nhóm có hiệu ứng cảm và hiệu ứng cộng hưởng không đồng bộ như các nhóm halogen: F, Cl, Br, I chúng có hiệu ứng cảm âm và hiệu ứng cộng hưởng dương và được xếp vào nhóm giảm hoạt, còn các nhóm NR2, OH, OR, NHCOR là nhóm có hiệu ứng cảm âm và cộng hưởng dương, chúng được sếp vào nhóm tăng hoạt. Có thể rút ra một quy luật đơn giản như sau những nhóm có hiệu ứng cộng hưởng dương (+R) thường sẽ là nhóm tăng hoạt và các nhóm có hiệu ứng cộng hưởng âm (-R) thường sẽ là nhóm giảm hoạt.
Không những thế, các nhà hóa học cũng phát hiện ra nhóm thế chính là yếu tố giúp định hướng vị trí của phản ứng Friedel Crafts cho các nhóm được gắn lên vòng tiếp theo, người ta chia làm hai loại định hướng ortho (-o), para (-p) và định hướng meta (-m). Thông thường các nhóm có hiệu ứng cộng hưởng dương (+R) sẽ định hướng nhóm thế vào vị trí ortho, para còn nhóm có hiệu ứng cộng hưởng âm (-R) sẽ định hướng vào vị trí meta.
5. Một số câu hỏi mở rộng cho phản ứng Friedel Crafts
Phản ứng alkyl hóa Friedel Craft với các nhóm tăng hoạt thường sẽ thu được sản phẩm đa alkyl hóa. Như các bạn đã biết thông qua phần định hướng của vòng mình viết ở phía trên, khi vòng benzene gắn vào thêm các nhóm methyl thì nó khiến cho vòng trở nên hoạt động mạnh hơn (hay nói cách khác là nó khiến cho vòng được tăng hoạt).
Ví dụ, sự methyl hóa benzene bới methyl chloride với sự hiện diện của AlCl3, sau phản ứng người ta thu được hỗn hợp gồm toluene, xylene, trimethylbenzene, pentamethylbenzene và cả hexamethylbenzene.
Và để thu được các sản phẩm cần thiết họ phải thực hiện thêm một giai đoạn chưng cất phân đoạn để tách các sản phẩm ra khỏi nhau
Phản ứng acyl hóa thì lại rất ít khi xảy ra trường hợp này, lý do đó là sản phẩm của sự acyl hóa có chứa nhóm C=O và các nhóm này sẽ rút điện tử khiến cho nhân thơm bị giảm họa, do đó các sản phẩm mono acyl hóa thường được cô lập dễ dàng hơn rất nhiều so với phản ứng alkyl hóa. Do đó, để tổng hợp các sản phẩm mono alkyl hóa một cách đơn giản hơn người ta thường sử dụng phản ứng acyl Friedel Crafts, các hợp chất chứa mạch carbon tương tự sau đó tiến hành hoàn nguyên (loại bỏ) nhóm C=O để thu được sản phẩm monoalkyl hóa.
Một trong những hạn chế của phản ứng alkyl hóa Friedel Crafts là sự chuyển vị làm thay đổi sườn carbon, tạo ra sản phẩm đồng phân hóa. Sự đồng phân hóa này thường gặp ở các quy trình có sự xuất hiện của các alkyl halide bậc 1 có mạch carbon dài.
Ví dụ, sự tạo thành hỗn hợp isopropylbenzene, n-propylbenzene và p-diisopropylbenzene trong phản ứng của n-propyl halide và benzene.
Để giải thích cho sự hình thành trên chúng ta có thể hiểu một cách đơn giản đó là sự hình thành các sản phẩm này có liên quan mật thiết đến sự hình thành carbocation và các carbocation này sẽ cố gắng hình thành sản phẩm carbocation bền nhất (độ bền của carbocation bậc 3 > bậc 2 > bậc 1).
Tuy nhiên, trong một số trường hợp khác, carbocation bậc ba cũng chuyển vị thành bậc hai mặc dù carbocation bậc ba bền hơn carbocation bậc hai.
Ví dụ, phản ứng giữa t-pentyl chloride với benzene dưới sự xúc tác của AlCl3. Sau phản ứng người ta lại thu được 2-methyl-3-phenylbutane, sản phẩm cho thấy sự chuyển vị carbocation của t-pentyl từ bậc ba đã chuyển thành bậc 2. Dựa trên kết quả đó, chúng ta có thể giải thích là carbocation bậc ba do bền hơn bậc hai nên khiến cho hoạt tính thân điện tử trở nên kém hơn, do đó phản ứng với carbocation bậc hai sẽ được ưu đãi về mặt động học hơn.
Và sau này, người ta đã nghiên cứu ra rằng sự đồng phân hóa này có thể giảm khi sử dụng một acid Lewis khác đó là FeCl3 và họ nhận thấy sự chuyện vị trên không xảy ra nữa và sản phẩm thu được là t-pentylbenzene.
Đối với phản ứng Friedel Crafts khi thực hiện trên các chất nền có khả năng cho đi đôi điện tử tự do nói cách khác là một base Lewis thì khi thực hiện phản ứng Friedel Crafts trực tiếp sẽ không thu được hiệu suất cao. Lý do là phản ứng sẽ ưu đãi phản ứng tạo phức giữa base Lewis và acid Lewis, từ đó xúc tác acid Lewis bị bất hoạt và không còn hoạt tính xúc tác khiến cho phản ứng thu được hiệu suất thấp. Aniline là một trong những ví dụ điển hình nhất, phản ứng alkyl hóa, acyl hóa của aniline với xúc tác AlCl3 luôn cho một hiệu suất rất thấp!
Thường thì chúng ta sẽ phải đi đường vòng, đường vòng ở đây đó là đi qua thêm một bước phản ứng khác mà bước phản ứng này phải cho hiệu suất rất cao và khả năng tách loại các tạp chất ra phải dễ dàng để không ảnh hưởng quá nhiều đến hiệu suất của toàn bộ quy trình.
May thay chúng ta có một cách đơn giản để thực hiện quy trình trên, bước đầu tiên đó là thực hiện phản ứng amide hóa, có nghĩa là cho aniline phản ứng với anhydride acetic, phản ứng sẽ giúp chuyển hóa nhóm amine thành nhóm amide và nhóm amide này với nhóm carbonyl sẽ tạo thành hiệu ứng liên hợp để giảm bớt độ hoạt động của đôi điện tử trên amine. Sau đó chúng ta sẽ tiến hành phản ứng Friedel Crafts như bình thường, rồi tiến hành thủy giải nhóm amide trở lại thành amine bằng cách đun khuấy trong môi trường acid nhẹ hoặc môi trường base để thu được amine như ban đầu.
Ngoài ra phương pháp trên cũng là một trong những phương pháp giúp giảm hoạt để thu được các mono alkyl từ phenol.
6. Ứng dụng phản ứng Friedel Crafts vào tổng hợp hữu cơ
1) Hiện tại thì các nhà khoa học đã nghiên cứu ra rất nhiều tác chất có thế ứng dụng vào cho phản ứng Friedel Crafts. Ngoài các alkyl halide, các anhydride cũng là một nguồn acyl hữu hiệu cho phản ứng acyl hóa Friedel Craft. Hãy lựa chọn sản phẩm hình thành của phản ứng giữa benzene và acetic anhydride:
2) Thực hiện phản ứng alkyl hóa giữa benzene (1eq) với 2-chloro-2-methylpropane (1eq). Sản phẩm chính thu được là p-di-tert-butylbenzene, còn tert-butylbenzene lại là sản phẩm phụ. Hãy lý giải nguyên nhân của sự hình thành sản phẩm thế hai lần ở vị trí para với nhau mà không có sản phẩm thế ortho và đề xuất một phương pháp đơn giản để thu được tert-butylbenzene với hiệu suất cao hơn?
Nguyên nhân: sự đa alkyl hóa, sau khi nhóm t-butyl đầu tiên gắn lên vòng sẽ khiến vòng thơm tăng hoạt do đó phản ứng Friedel Crafts alkyl hóa tiếp tục diễn ra tại vị trí para.
Không tạo thành sản phẩm thế ortho do chướng ngại lập thể của hai nhóm t-butyl.
Đề xuất: sử dụng lượng dư benzene để thực hiện phản ứng, tránh cho sản phẩm tert-butylbenzene có cơ hội phản ứng tiếp tục.
3) Hãy đề xuất quy trình tổng hợp hai hợp chất như hình dưới từ benzene và các hợp chất cần thiết khác!
4) Trong phòng thí nghiệm của K. Krohn, quá trình tổng hợp toàn phần (±)-Lacinilene C methyl ether đã được tổng hợp thành công. Bước đầu tiên đó là quá trình acyl hóa Friedel-Crafts giữa anhydride succinic và 1-methoxy-2-methylbenzene bằng xúc tác AlCl3, tiếp theo đó là quá trình khử Clemmensen sau đó là phản ứng Friedel Crafts acyl hóa nội phân tử để thu được sản phẩm quan trọng cho bước tổng hợp sản phẩm cuối. Hãy đề xuất công thức cấu tạo của các sản phẩm ở hình phía bên dưới.
7. Kết luận về phản ứng Friedel Crafts
Phản ứng Friedel Crafts là một trong những phản ứng quan trọng nhất của hóa hữu cơ. Sự phát triển của phản ứng Friedel Crafts đã giúp tổng hợp thành công rất nhiều loại thuốc quan trọng, góp phần rất lớn trong ngành công nghiệp dầu mỏ, nghiên cứu tổng hợp, …
Ở thời điểm hiện tại trong công nghiệp phản ứng được ứng dụng rất nhiều tuy nhiên xúc tác AlCl3 lại có nguy cơ gây nguy hiểm với con người rất cao do đó các nhà nghiên cứu đã chuyển sang tìm kiếm các loại xúc tác mới cho phản ứng này, một số xúc tác được ứng dụng rất mạnh có thể kể đến như là Triflate, Zeolite, MOFs, …
Không những thế rất nhiều cơ chế mới, xúc tác mới, phương pháp mới được tìm thấy góp phần đóng góp và củng cố thêm sự hiểu biết của chúng ta về phản ứng Friedel Crafts. Mong trong tương lai không xa phản ứng sẽ góp phần tạo ra các hợp chất có giá trị cho nhân loại.